Cela peut ressembler à une marque de céréales, mais CRISPR est l'une des révolutions génétiques les plus importantes de notre vie. Ces derniers mois, des histoires ont émergé sur des chercheurs utilisant les protéines CRISPR-Cas pour modifier efficacement les séquences génétiques de l'ADN, tuer le VIH, manger Zika comme Pac-man et stocker un GIF dans l'ADN des bactéries .
Pourtant, malgré le potentiel de CRISPR, il s'agit d'une procédure incroyablement controversée. Cela nécessite que des brins d'ADN soient coupés et complètement modifiés afin de changer la constitution génétique d'une personne, et deux nouvelles études ont lié une telle technologie d'édition de gènes à une augmentation du cancer.
Les papiers, un par Novartis et l'autre par le Institut Karolinska , Publié dansMédecine naturelle, concluent que les techniques de thérapie génique peuvent affaiblir la capacité d'une personne à combattre les tumeurs, et pourraient provoquer un cancer, soulevant des inquiétudes quant à la sécurité des thérapies géniques basées sur CRISPR.
Revenons un peu en arrière cependant.
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Les deux articles se sont concentrés sur le gène p53. Des recherches antérieures ont montré que certaines tumeurs humaines ne peuvent pas se développer si le gène p53 fonctionne comme il se doit. En conséquence, p53 agit comme un mécanisme de défense naturel pour protéger le génome du type de modifications apportées par CRISPR-Cas9. Lorsque CRISPR-Cas9 est utilisé pour modifier la constitution génétique d'une personne, le gène p53 prend sa défense et tue efficacement les cellules modifiées en les faisant s'autodétruire. En fait, c'est ce gène qui a retardé les progrès et l'efficacité de la technique CRISPR dans un certain nombre d'essais.
Cependant, dans les cas où CRISPR-Cas9 a réussi à modifier le génome d'une personne, cela suggère que le gène p53 de la cellule particulière est défectueux ou dysfonctionnel. Ceci, à son tour, peut être lié au fait que le corps est moins capable de lutter contre le cancer. En particulier, un p53 défectueux pourrait provoquercellules à croître de manière incontrôlable et à devenir cancéreuses, et a été liée à des cas decancer de l'ovaire, du colon et du rectum.
En choisissant des cellules qui ont réussi à réparer le gène endommagé que nous voulions réparer, nous pourrions également, par inadvertance, sélectionner des cellules sans p53 fonctionnel, auteur de l'étude Emma Haapaniemi de l'Institut Karolinska expliqué . Si elles sont transplantées chez un patient, comme dans la thérapie génique pour les maladies héréditaires, ces cellules pourraient provoquer un cancer, ce qui soulève des inquiétudes quant à la sécurité des thérapies géniques basées sur CRISPR.
Il convient de noter, cependant, qu'avoir un lien avec le cancer n'est pas la même chose que provoquer un cancer et les résultats de ces deux études sont ce qu'on appelle des préliminaires, ce qui signifie que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour renforcer ou rejeter les résultats. Les chercheurs sont même prompts à prendre leurs distances pour dire que CRISPR est dangereux. Au lieu de cela, ils soulèvent des problèmes valables et conseillent aux entreprises et aux scientifiques qui se lancent dans des essais cliniques de garder à l'esprit le lien.
Les études se concentrent également sur un type très particulier de technique d'édition CRISPR - la protéine Cas-9 utilisée pour corriger l'ADN malade en insérant un ADN sain et modifié - et des travaux supplémentaires sont nécessaires pour voir si d'autres formes d'édition de gènes génèrent des préoccupations similaires. En effet, pour tenter de répondre à des critiques antérieures similaires, des chercheurs du Salk Institute ont récemment signalé une solution de contournement. Plutôt que d'éditer les gènes, leur méthode CRISPR dite épigénétique (ou au-dessus du gène) verrait les gènes activés ou désactivés, plutôt que d'être coupés.
En modifiant l'épigénome, les scientifiques ont pu contrôler le comportement d'un gène sans modifier directement l'ADN ; la modification des gènes plutôt que l'édition des gènes. Lors d'essais sur des souris, les scientifiques ont inversé les symptômes de la maladie rénale, du diabète de type 1 et d'une forme de dystrophie musculaire. Il a également le potentiel d'éradiquer la maladie d'Alzheimer.
Qu'est-ce que CRISPR-Cas9 ?
CRISPR-Cas9 est un outil d'édition du génome capable de couper l'ADN de manière ciblée, permettant aux scientifiques d'éditer avec précision les éléments constitutifs de la vie. Vous le verrez probablement mentionné aux côtés du duo légèrement moins célèbre de CRISPR-Cas1 et CRISPR-Cas2 – qui épissent tous deux des morceaux d'ADN coupés dans le génome d'une bactérie (nous en parlerons plus tard).
Cas9 a été observé pour la première fois dans les années 1980 dans le cadre des mécanismes de défense des bactéries unicellulaires, qui garantissent que les cellules sont capables d'éliminer les intrus indésirables. Les scientifiques ont découvert qu'en adaptant la technologie, ils sont capables de cibler les séquences du génome avec une vitesse, une précision et une exactitude sans précédent.
Imaginez CRISPR-Cas9 comme une recherche de recherche et de remplacement dans un document informatique, mais au lieu de mots, vous modifiez des séquences génétiques.Modifier avec précision l'ADN est un Saint Graal scientifique, et le potentiel est énorme. Il pourrait être utilisé pour éradiquer les maladies - même les maladies héréditaires telles que la mucoviscidose, la drépanocytose et la maladie de Huntington pourraient devenir une chose du passé.
Le nom CRISPR est un acronyme pour les courtes répétitions palindromiques groupées régulièrement espacées et moins accrocheuses. La partie Cas fait référence au CRISPR associé.
CRISPR-Cas9 : Comment ça marche ?
CRISPR fait partie des défenses naturelles de certaines bactéries. Lorsqu'une bactérie détecte un virus envahissant, elle est capable de copier et de mélanger des segments de l'ADN étranger dans son propre génome autour de CRISPR. Cas9 fait la coupe, tandis que Cas1 et Cas2 insèrent l'ADN extérieur dans le génome de la cellule.
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La prochaine fois que le virus est repéré, CRISPR a une copie exacte de la séquence du génome à rechercher, c'est là qu'intervient la protéine Cas : elle peut couper l'ADN et désactiver les gènes indésirables avec une précision incroyable.
Ou alors, comme l'explique Carl Zimmer : Au fur et à mesure que la région CRISPR se remplit d'ADN viral, elle devient une galerie moléculaire la plus recherchée, représentant les ennemis que le microbe a rencontrés. Le microbe peut ensuite utiliser cet ADN viral pour transformer les enzymes Cas en armes à guidage de précision. Le microbe copie le matériel génétique de chaque espaceur dans une molécule d'ARN. Les enzymes Cas prennent alors l'une des molécules d'ARN et la bercent. Ensemble, l'ARN viral et les enzymes Cas dérivent à travers la cellule. S'ils rencontrent du matériel génétique provenant d'un virus qui correspond à l'ARN CRISPR, l'ARN s'accroche étroitement. Les enzymes Cas coupent ensuite l'ADN en deux, empêchant le virus de se répliquer.
En 2012, des scientifiques de l'Université de Californie à Berkeley ont publié un papier révolutionnaire montrant qu'ils étaient capables de reprogrammer le système immunitaire CRISPR-Cas pour modifier les gènes à volonté. CRISPR-Cas9 utilise une protéine Cas spécifique et un ARN hybride qui peuvent identifier et modifier n'importe quelle séquence de gènes. Les possibilités sont énormes.
En bref, CRISPR répertorie les séquences d'ADN à cibler, puis Cas9 fait la coupe. Les scientifiques ont juste besoin de programmer CRISPR avec le bon code, et Cas9 fait le reste.
Cela pourrait également s'appliquer aux gènes défectueux – les sections qui posent actuellement des problèmes pourraient être supprimées avec CRISPR-Cas9, puis remplacées par un code génétique sain, résolvant théoriquement le problème.
CRISPR-Cas9 : A-t-il été utilisé sur des humains ?
Oui, en Chine . En utilisant des embryons humains provenant d'une clinique de fertilité, les scientifiques ont essayé d'utiliser CRISPR-Cas9 pour modifier un gène qui provoque la bêta-thalassémie dans chaque cellule. Il convient de noter que les embryons donneurs utilisés n'étaient pas viables et n'auraient pas pu donner lieu à une naissance vivante.
En tout cas, il a échoué, et a échoué assez gravement : 86 embryons ont été injectés, et après 48 heures et environ huit cellules cultivées, 71 ont survécu, et 54 d'entre eux ont été testés génétiquement. Seulement 28 avaient été épissés avec succès, et très peu contenaient le matériel génétique que les chercheurs avaient prévu.Si vous voulez le faire sur des embryons normaux, vous devez être proche de 100 %, chercheur principal Jungiu Huang a ditNature . C'est pourquoi nous nous sommes arrêtés. Nous pensons toujours que c'est trop immature.
En plus de cela, il est extrêmement probable que davantage de dommages non documentés aient été causés. Comme le New York Times explique :Les chercheurs chinois soulignent que dans leur expérience, l'édition de gènes a presque certainement causé des dommages plus importants qu'ils ne l'ont documenté ; ils n'ont pas examiné les génomes entiers des cellules embryonnaires.
Comme vous pouvez l'imaginer, cela a provoqué une énorme controverse dans la communauté scientifique.
En novembre 2016 , un autre groupe de scientifiques chinois est devenu le premier à utiliser CRISPR-Cas9 sur un humain adulte, en injectant à un patient atteint d'un cancer du poumon les cellules immunitaires du patient modifiées par CRISPR pour désactiver la protéine PD-1, obligeant théoriquement le corps du patient à lutter contre le cancer .
Puis, dans un étude publié le 3 août, des scientifiques ont réussi à « éditer » des embryons humains, en supprimant le segment défectueux de l'ADN qui peut conduire à une maladie cardiaque héréditaire. Il s'agissait d'une réalisation historique qui a permis de prévenir potentiellement environ 10 000 troubles génétiques à mutation unique (c'est-à-dire des maladies causées par un seul gène défectueux) chez les futurs humains.
CRISPR-Cas9 et éthique
Même si les scientifiques chinois ont utilisé des embryons qui n'allaient pas se développer dans la vie, il existe de réelles préoccupations éthiques concernant l'expérimentation sur des embryons humains - en effet, juste un mois avant la publication de la recherche chinoise, un groupe de scientifiques américains a exhorté le monde à ne pas le faire .
Cela tient en partie à l'immaturité de la technologie - rappelez-vous qu'elle n'est utilisée activement que depuis 2012 et qu'il serait étonnant qu'elle soit complètement mature à ce stade. Les scientifiques ont averti qu'il était trop mal compris et dangereux à utiliser sur les humains à ce stade, et la recherche chinoise justifie certainement cette préoccupation. Même si cela fonctionnait parfaitement, certains craignent que des conséquences imprévues ne se produisent au fil des générations.
Mais, même s'il était sûr et efficace à 100 %, il existe d'autres problèmes éthiques : alors que personne ne prétend que nous devrions empêcher le potentiel d'éliminer les maladies génétiques mortelles telles que la maladie de Huntington et la mucoviscidose, CRISPR-Cas9 offre potentiellement l'opportunité de changer quoi que ce soit sur une personne. Tant que la séquence génétique est identifiée, en théorie, elle peut être modifiée.
C'est une chose d'éliminer les maladies qui affectent la vie avant la naissance - c'en est une autre pour les parents de pouvoir concevoir leurs bébés pour qu'ils soient plus forts, plus rapides ou plus beaux. Même si vous acceptez que c'est quelque chose que les gens devraient être autorisés à faire, il y a de fortes chances que cela soit fortement commercialisé, garantissant que seuls les riches pourraient se permettre tous les avantages de vie supplémentaires que cela offrirait, affectant massivement les inégalités.
CRISPR-Cas9 : Qu'est-ce qui a été fait jusqu'à présent ?
Bien sûr, ces questions éthiques sont à des millions de kilomètres lorsque la seule expérience humaine embryonnaire enregistrée a causé un revers aussi retentissant. Cependant, CRISPR-Cas9 montre maintenant des résultats extrêmement prometteurs dans des tests plus petits.
Les exemples comprennent Prévention de l'infection par le VIH dans les cellules humaines , guérir les maladies génétiques de la souris et une paire de singes nés avec des mutations ciblées .
CRISPR apparaît également comme un moyen efficace de stocker des données dans l'ADN. En mars 2017, deux chercheurs du New York Genome Center ont publié un rapport dans le La science journal, détaillant les méthodes de stockage des fichiers compressés dans les molécules d'ADN. A l'aide d'un algorithme de traduction des fichiers en un code binaire pouvant être mappé sur les bases nucléotidiques de l'ADN, les chercheurs ont pu coder au total six fichiers : un article académique de 1948, une plaque Pioneer, un système d'exploitation, un virus, le film de 1895L’Arrivée d’un train en gare de La Ciotat… et une carte-cadeau Amazon de 50 $.
Quelques mois plus tard, une équipe de scientifiques de la Harvard Medical School encodé un clip vidéo en boucle dans l'ADN d'une cellule de bactérie E.Coli vivante . L'objectif est de développer un système permettant deenregistreurs moléculaires – ADN capable d'enregistrer ses propres informations à partir de son environnement. Cela pourrait être utilisé dans tout, de la surveillance de la pollution des sols à la révolution de notre compréhension de l'activité neurologique.
Dans le cadre du programme Safe Genes de la DARPA, les sept équipes comprennent unéquipe dirigée par le Dr Amit Choudhary de la Harvard Medical School qui développe des moyens de contrôler les moustiques propageant le paludisme, une deuxième équipe de la Harvard Medical School cherche à utiliser CRISPR pour détecter et inverser les mutations causées par les radiations. Une équipe de l'Université d'État de Caroline du Nord dirigée par le Dr John Godwin vise à cibler les systèmes de forçage génétique chez les rats pour gérer les espèces invasives, tandis que l'Université de Californie à Berkeley souhaite utiliser CRISPR pour cibler les virus Zika et Ebola. La liste complète des projets et les détails de l'équipe sont disponibles sur le site Web de la DARPA.
Plus récemment, le biologiste structural Osamu Nureki de l'Université de Tokyo a partagé des images incroyables de CRISPR éditant l'ADN en temps réel qui faisaient partie du récent article de son équipe, publié dans la revue Communication Nature . Le clip ci-dessous montre CRISPR recherchant l'ADN avant de faire ses modifications. Vous pouvez voir un brin d'ADN se déconnecter.
Les images ont été initialement montrées aux participants de la CRISPR 2017 conférence qui a eu lieu en juin. L'article a été soumis à la suite de cette conférence et a été publié le 10 novembre.
CRISPR-Cas9 : viendra-t-il au Royaume-Uni ?
Oui. Chercheurs sur les cellules souches au Royaume-Uni demandé l'autorisation modifier les embryons humains dans le but de comprendre le développement humain précoce et de réduire le risque de fausse couche. En février 2016, leLa Human Fertilization and Embryology Authority (HFEA) a accordé l'autorisation.
CRISPR-Cas9 : Pourquoi CRISPR est-il mauvais ?
Comme mentionné précédemment, Cas9 ne peut reconnaître que des séquences génétiques d'environ 20 bases de long, ce qui signifie que les séquences plus longues ne peuvent pas être ciblées.Plus important encore, l'enzyme coupe encore parfois au mauvais endroit. Comprendre pourquoi cela sera une percée importante en soi – la réparer sera encore plus importante.
Ensuite, bien sûr, il y a le problème que CRISPR n'a pas très bien fonctionné dans les embryons humains, et ses liens plus récents avec le cancer.
CRISPR-Cas9 : à qui appartient-il ?
Ce n'est pas une question simple à répondre. Il fait l'objet d'une bataille de brevets en cours - étonnamment, étant donné que CRISPR est naturellement présent dans certaines bactéries.
Examen de la technologieexplique que, bien que CRISPR-Cas9 ait été décrit pour la première fois dansLa scienceen 2012 par Jennifer Doudna de l'UC Berkeley, Feng Zhang du Broad Institute a obtenu un brevet sur la technique en soumettant des cahiers de laboratoire prouvant qu'il l'avait inventée en premier.
Le premier à déposer des droits de brevet signifie que cela devrait être accordé à Doudna, mais la décision aurait pu être décidée sur la base des règles du premier à inventer, ce qui aurait favorisé Zhang. À la fin, l'affaire a été résolue en février 2017 , lorsque le US Patent Trial and Appeal Board a décidé que l'UC Berkeley obtiendrait le brevet pour l'utilisation de CRISPR-Cas9 dans n'importe quelle cellule vivante, tandis que Broad l'obtiendrait dans n'importe quelle cellule eucaryote, c'est-à-dire les cellules des plantes et des animaux.
Images: Petra B Fritz , VeeDunn , Galerie d'images des NIH , et Steve Jurvetson utilisé sous Creative Commons
